2022年8月26-29日，一年一度的欧洲心脏病学学会年会（ESC 2022）在巴塞罗纳隆重召开，此次会议汇聚全球顶级的心血管专家，为全球医学专业人士提供学习、交流的平台，分享心血管领域最新进展和学术热点，共同促进心血管领域科学技术及治疗理念的进展。值此盛会，本刊特邀中外心血管顶级专家：北京大学第三医院唐熠达教授和ESC副主席、瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡学院Francesco Cosentino教授就心血管代谢及心血管抗炎领域相关热点话题进行深入探讨。

 

2022 ESC热点关注：心血管代谢疾病与心血管炎症机制密切相关

 

Cosentino教授观点：肥胖、糖尿病及炎症互相作用，共同促进心血管代谢疾病发生发展

 

近年来研究显示：肥胖正在经历一场“大流行”，2/3的肥胖患者同时合并糖尿病或心血管疾病，给卫生健康系统造成巨大的疾病负担。Cosentino教授强调肥胖患者体内也存在慢性炎症状态可以直接导致心血管疾病，也可以通过炎症反应引发心血管疾病的危险因素，从而导致心血管疾病的发生发展。例如肥胖引起糖尿病，从而加速了动脉粥样硬化的进展。

 

近年来在糖尿病治疗领域，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）类药物，如利拉鲁肽、司美格鲁肽等，不仅改善血糖，同时显著减轻体重，改善多种心血管代谢危险因素，逐步成为心血管代谢领域重要的治疗药物。大量临床研究中观察到糖尿病患者应用GLP-1RA可以预防心血管事件的发生。STEP系列研究结果也证实了司美格鲁肽2.4mg注射制剂（目前未在中国获批上市）可以显著降低非糖尿病患者的体重，同时也可以改善多种心血管代谢危险因素，如血压、血脂和炎症水平等。Cosentino教授认为这是一个令人兴奋的时代——在临床实践中，司美格鲁肽有望在糖尿病、肥胖以及心血管疾病领域均发挥重要作用，改善疾病预后，提高患者生活质量。

 

唐熠达教授观点：心血管代谢疾病患者可以从综合的代谢管理中获益

 

据全球慢性病危险因素负荷（GBD）协作组的全球数据显示，同时合并多重代谢紊乱的缺血性心脏病患者死亡风险增加超过50%，远高于仅合并其中某一种代谢紊乱的缺血性心脏病患者死亡风险增加数值。对于心血管疾病的诊治必须关口前移已经成为医学界的广泛共识，更是践行健康中国战略的题中之义。2020年底，唐熠达教授团队在北医三院成立了国内首个心血管代谢门诊。门诊的专业团队（包括心血管科医师、内分泌科医师以及相应的护士），给与心血管代谢患者专业的指导：除了药物处方之外，还根据患者具体病情给予饮食方案、运动处方等，并有规划的每两周或四周对就诊患者进行随访。在药物处方中，GLP-1RA就是最重要的一类药物，包括日制剂利拉鲁肽，和周制剂司美格鲁肽等。治疗后观察到患者血糖、体重等心血管代谢危险因素显著改善，同时每三个月或半年进行ECHO或CTA的检查，可以观察到患者斑块的缩小。分析这些改变可能得益于GLP-1RA对心血管系统的直接和间接作用，GLP-1RA可以通过改善炎症状态使斑块变小，尤其是对于ACS患者，观察到显著的疗效。

 

心血管疾病抗炎治疗的方向及GLP-1RA治疗潜力

 

Cosentino教授观点：炎症与心血管结局密切相关，GLP-1RA多靶点抑制炎症途径

 

众所周知，炎症是动脉粥样硬化及其并发症的关键驱动因素，”动脉粥样硬化炎症学说“也被学界广泛认可。动脉粥样硬化炎症级联放大的关键物质——NLRP3炎性小体，是一种由多个蛋白组成的复合物，当巨噬细胞受到第二次打击（例如细胞缺氧或吞噬胆固醇晶体）时，就会形成多蛋白。NLRP3炎性小体可通过激活半胱天冬酶caspase-1将IL-1β前体剪切为具有活性的IL-1β，IL-1β是循环中IL-1主要形式，同样IL-18前体被切割成其活性形式 IL-18。IL-1β诱导IL-6（肝脏急性期反应关键刺激因子）放大，改变蛋白质合成，促进肝脏大量合成C-反应蛋白（CRP）；此外，如血栓的前体纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂1（纤溶系统PAI-1的主要阻断剂）的也快速合成。动脉粥样硬化炎症干预里程碑研究——CANTOS的成功更是向我们展示了动脉粥样硬化炎症治疗的可能性。CANTOS研究结果表明以IL-1β为靶点的抗炎药卡那单抗可以降低心肌梗死伴炎症状态患者的心血管事件发生率，使MACE发生率降低15%。

 

多项临床前研究表明GLP-1RA对动脉粥样硬化炎症途径具有抑制作用。研究表明，在2型糖尿病合并肥胖的患者中，利拉鲁肽可降低巨噬细胞活化标志物CD-163的水平，降低炎症细胞因子，如TNFα、IL-1β和IL-6的水平，且这些作用与血糖控制或体重减轻无关。

 

唐熠达教授观点：炎症是心血管疾病治疗的重要靶点，糖心共病患者可从GLP-1RA的抗炎作用中获益

 

唐熠达教授表示从临床研究、动物研究中都可以看出炎症治疗将是抗动脉硬化药物和心血管领域的新方向。并对GLP-1RA抗炎的潜力表示肯定，从LEAD研究和SUSTAIN系列研究结果可以看出，利拉鲁肽和司美格鲁肽可以显著降低合并心血管疾病/心血管高危因素的T2DM患者的hs-CRP水平。GLP-1 RA通过抗炎作用，可以改善患者动脉粥样硬化，对糖尿病合并心血管疾病具有潜在获益。同时，未来GLP-1RA口服制剂上市，将为此类药物更便捷更长期的应用带来利好。此外，除了CANTOS研究，观察降低IL-6水平对ASCVD合并CKD并且伴有系统性炎症的患者MACE风险降低疗效的ZEUS研究也正在进行中。期待未来可以有更多针对炎症靶点的心血管获益的药物用于临床。

 

基于指南推荐，GLP-1RA心血管获益机制探讨

 

Cosentino教授观点：GLP-1RA的CVOT明确心血管获益，推动指南重大变革

 

大量心血管结局研究（CVOT）证实新GLP-1RA具有显著的心血管获益。基于此，《2019 ESC糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》诊疗流程首次进行了重大变革，建议在糖尿病合并心血管疾病或者心血管高危风险的人群中，应独立于基线HbA1C和HbA1c的个体化目标，考虑首先使用GLP-1RA或者SGLT-2i以减少MACE风险（IA）。后续的分析显示，合并和不合并心血管疾病的2型糖尿病患者应用GLP-1RA均可获益，因此，无论是心血管疾病的预防指南还是治疗指南，GLP-1RA均被推荐用于已确诊的心血管疾病患者以及具有心血管疾病高风险的患者（a级证据推荐）。

 

唐熠达教授观点：GLP-1RA改善炎症状态、延缓动脉粥样硬化进展和斑块形成

 

唐熠达教授指出斑块形成是动脉粥样硬化疾病重要进展标志，而炎症是启动因素。炎症导致内皮损伤，脂质从损伤部位进入内皮下，形成动脉粥样硬化早期位点。斑块逐渐增大，当斑块破裂时，发生急性冠脉综合征（ACS）；当斑块增厚并阻塞血管时，引起慢性冠脉综合征（CCS）。在动物模型中，观察到GLP-1RA可以抑制炎症反应，减低多种炎性因子水平，而临床中患者应用GLP-1RA大约半年也可以通过MRI成像或CTA检查观察到斑块逆转，所以GLP-1RA不仅可以降低血糖，同时可以抑制动脉粥样硬化发展中炎症反应，来延缓心血管疾病的进展。

 

GLP-1RA依从性及应用经验分享

 

Cosentino教授观点：GLP-1RA临床应用严重不足，心血管医生应积极助力临床应用

 

GLP-1RA是2型糖尿病合并心血管疾病及高危风险患者的重要治疗药物，得到国际指南的一致推荐，但这些药物在临床实践中的应用仍然严重不足。这可能由于GLP-1RA首先是作为降糖药物应用于临床，部分心血管医师尚未全面了解其心血管获益。Cosentino教授呼吁心血管医生应关注GLP-1RA类药物的心肾获益，对于合并2型糖尿病患者的心血管疾病患者应首先考虑应用GLP-1RA类药物。

 

不良反应可能是影响依从性的重要原因，胃肠道不耐受是GLP-1RA治疗期间最常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等。医生应尽早告知患者这些症状大多是轻微、短暂的，同时呈剂量依赖性，可以采用逐步剂量递增给药的方式可显著改善耐受性。

 

唐熠达教授观点：临床实践中GLP-1RA应足剂量给药，以期达到最佳治疗效果

 

唐熠达教授强调，GLP-1RA适用于糖尿病合并心血管疾病/心血管疾病高危的患者，包括心血管疾病急性发作或行PCI的患者。在我国目前，临床使用GLP-1RA也同样存在严重不足的情况，并且大多数患者并未接受心血管获益剂量的治疗，建议足剂量应用GLP-1RA类药物，以期达到心血管获益。

 

结语

 

唐熠达教授和Cosentino教授就ESC心血管代谢疾病热点进行了深入讨论和分析。两位教授一致认为心血管代谢共病治疗及抗炎治疗是未来心血管疾病治疗的发展方向。肯定了GLP-1RA可多途径改善心血管代谢危险因素，改善炎症状态，从而获得心血管获益；也对领域中抗炎、减重的研究结果表示了极大的期待。针对GLP-1RA的临床应用，两位教授指出此类药物的临床应用严重不足，呼吁心血管医生应积极推动此类药物的合理应用，从而更好的改善心血管代谢疾病患者的临床预后。

 

 

专家简介

 

Francesco Cosentino教授

 

斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院和大学医院

 

斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院和大学医院心脏病学教授，欧洲心脏病学会副主席，ESC伙伴关系和政策委员会主席。

 

主持2019年ESC糖尿病和心血管疾病指南撰写。

 

欧洲心脏杂志副主编和心血管研究杂志编辑。顶级同行评审期刊上发表200多篇原创文章。

 

 

专家简介

 

唐熠达教授

 

主任医师，博士生导师。

 

北京大学第三医院 

 

北京大学第三医院院长助理，心内科主任，血管医学研究所常务副所长，北大医学部分子心血管学教育部重点实验室副主任。

 

享受国务院政府特殊津贴，国家杰出青年科学基金获得者，教育部长江学者特聘教授，国家百千万人才工程“有突出贡献中青年专家”，首都科技领军人才。

 

学术团体兼职主要包括中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组组长、海峡两岸医药卫生交流协会心血管专业委员会候任主委、北京医学会心血管病学分副主委、美国心脏病学院Fellow、欧洲心脏病学院Fellow、美国心血管造影和介入学院Fellow等。

 

作为项目负责人先后牵头“十二五”、“十三五”国家科技支撑计划、973项目子课题、国家杰出青年科学基金及多项大规模多中心临床试验。目前共发表文章100余篇，其中包括在Circulation， Hepatology， JACC等国际著名杂志上共发表SCI论文60余篇，主编参编专著10余部。现有发明专利三十余项。

 

 

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