心血管疾病是目前西方国家引起死亡的主要原因，这一状况在将来相当长的时间内仍持续存在。在心血管疾病中，冠心病则是引起死亡的最主要原因。经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PCI）的出现视为冠心病治疗领域的重要进展。近十余年来，尽管介入治疗的设备及策略都在不断发展，介入治疗的潜在效果及安全性仍是介入治疗技术发展过程中应当关注的问题。支架内再狭窄 (ISR) 便是其中之一。

    根据现有研究的资料，主要有三大类因素与再狭窄有关：介入损伤相关的因素、患者相关的因素、基因相关的因素。其间的任何一个环节包括基因因素都涉及炎症机制，许多研究证实炎症机制在内膜增生及ISR的过程中起着重要作用。
一项试验研究表明在支架释放后10－15分钟在支架损伤部位可以观察到白细胞募集。白细胞的侵袭与激活的血小板聚集有关。侵袭的白细胞、血小板和支架植入术后损伤的冠脉内皮细胞所产生的一系列功能改变，表现为细胞表面多种配体的明显增多：血小板激活了纤维蛋白原受体，白细胞表面的巨噬细胞表面抗原－1及L选择素受体上调。而在没有进行介入治疗的狭窄血管部位则未观察到上述变化。最初在支架植入部位的炎症细胞的募集是由内皮细胞系统释放的强有力化学趋化因子和白细胞介素（IL）所介导。

    某些临床研究着重观察了支架植入术后炎症反应的早期标志物和起始物。Aggarwal等发现包括C反应蛋白（CRP）、IL－6、IL－1受体拮抗剂（IL－1Ra）、可溶性CD40配体（sCD40L）在内的炎性标记物中，sCD40L在冠脉支架植入术后10分钟内升高幅度最大，这意味着sCD40可能是支架术后炎症过程的早期标志物。在肾动脉支架植入术后炎症反应的研究中，我们发现肾动脉植入支架可引起炎症反应，表现为血浆CRP和IL－6的升高。并且在肾动脉支架引起的炎症反应过程中，IL－6是早期的炎症细胞因子，而CRP则是晚期标记物。最近，Gach等测定急性冠脉综合症患者血清中的骨髓过氧化酶、乳铁蛋白、弹性蛋白酶、CRP、细胞因子（IL－6、IL－8、IL－11）。他们发现在不稳定性心绞痛患者中，冠脉支架植入术后出现中性粒细胞的激活并伴随着炎症细胞因子及CRP的升高。该研究指出在急性冠脉综合症患者接受PCI治疗后，骨髓过氧化酶可能在引起炎症反应中起到一定作用。这些介入治疗术后炎症反应的早期标志物可能是炎症瀑布发生的启动机制，因此可能成为再狭窄治疗的靶点。

    另外，局部炎症反应的强度也会影响再狭窄的过程。有数据表明在支架植入术后即刻IL－6明显升高的患者再狭窄的风险增大。并且8B2单克隆抗体的抗体结合活性也十分重要，该抗体可以与激活相关性的新表面抗原或Mac－1（8B2）结合。这种分子可以增加白细胞与血小板及纤维蛋白原的结合，它在支架植入术后10分钟后升高，与无再狭窄的患者相比，术后出现再狭窄的患者其水平升高更为显著。因此，局部炎症反应的强度及持续时间可能部分决定于个体的基因因素。实际上，金属裸支架体内植入，作为异物的存在，可以引起敏感人群持续的炎症反应，由此引起内膜增生和ISR的发生。

    支架导致的局部炎症可以诱发全身的炎症反应，其作用是通过炎症介质如IL－1、IL－6和TNF－α等介导的。这些分子可以使得肝脏合成急性期蛋白如CRP，增加血液中急性期蛋白的浓度，使得炎症效应进一步扩大。我们之前的研究发现在肾动脉支架术后30分钟IL－6的水平升高，6小时CRP的水平升高。在稳定性心绞痛、单支病变、基线CRP水平正常的患者中，成功的支架植入术后CRP水平迅速升高，在术后48小时达到高峰。有趣的是，支架术后72小时CRP持续升高的患者在随访中发现出现心血管事件的风险增加。这些发现有力的证明了基因决定的个体因素可以影响支架引起的局部及全身炎症反应。因此，再狭窄的风险可能取决于局部炎症反应的强度及持续时间。另外，再狭窄的风险也决定于全身炎症反应的强度及持续时间，全身炎症也可以直接扩大局部炎症反应的过程。

    PCI可以引起早期的炎症反应。炎症反应的强度可以通过高敏CRP来测定，它不仅与心肌缺血的再发有关，而且与再狭窄的发生亦不无关系。目前认为介入治疗引起的全身炎症反应的强度对稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛患者的长期预后均有关。Kozinski及其同事研究接受血管成形术后发生再狭窄的患者是否发生炎症反应，并评估稳定性和不稳定性心绞痛患者发生炎症反应的模式及强度。他们对接受单支球囊扩张术后植入支架的稳定性和不稳定性心绞痛患者与单纯接受球囊扩张术后出现再狭窄的患者进行对照研究。术前、术后6小时、24小时、1个月测定其血清CRP、血清淀粉酶A（SAA）、TNF－α、IL－10的水平。结果显示对再狭窄和稳定性心绞痛患者行介入治疗术后出现的炎症反应类似，表现为CRP和SAA的升高，而对不稳定性心绞痛患者行介入治疗术后出现强度更大的炎症反应。每组患者术后24小时CRP和SAA显著升高至峰值，并且其基线水平与最高值明显相关。而术前再狭窄组TNF－α高于稳定性心绞痛组和不稳定性心绞痛组，术后6小时再狭窄组TNF－α水平较基线水平升高2倍。稳定性心绞痛组和不稳定性心绞痛组术后6小时和24小时TNF－α水平降低，而在术后1个月达到峰值。该研究提示介入治疗可以引起再狭窄患者出现全身炎症反应，其反应模式与引起稳定性心绞痛和不稳定性心绞痛出现的炎症反应模式不同。再狭窄组出现的术前TNF－α高水平及介入治疗引起的TNF－α进一步升高提示有必要进一步研究其在再狭窄过程中所起的作用。
冠脉支架的出现标志着冠心病治疗进入一个新的阶段，但是ISR仍是目前临床上的主要并发症。内膜增生是ISR发生的主要机制，之前的许多研究表明炎症通过内膜增生在再狭窄过程中起着重要的作用。

    药物支架的出现是冠心病介入治疗领域的又一次革命。最近基于紫杉醇和雷帕霉素药物涂层支架的临床试验表明药物支架可以显著降低介入治疗再狭窄的发生。除了抗增生作用外，药物涂层支架还有抗炎的特性，尤其是雷帕霉素及衍生物的涂层支架。由于局部和全身炎症反应的强度和持续时间与内膜增生有关，因此药物支架的治疗效果可能与再狭窄的炎症机制有关。
实际上，对于血管成形术后的冠心病患者，雷帕霉素涂层支架具有显著的抗增殖、抗炎作用，并可以减少内膜的形成。近来，人们也在研究其影响内膜形成的具体机制。Nuhrenberg等系统分析了人类组织培养模型中雷帕霉素对基因表达的影响。血管成形术后，肾动脉阶段在分别在没有雷帕霉素或存在雷帕霉素（100ng/ml）的情况下培养21天或56天。基因分析结果显示在21天时2312个基因中有264个调节基因发生峰值改变。这些基因中的大多数与白细胞的募集及血管壁的炎症反应有关。同时发现一些趋化因子和细胞因子，例如巨噬细胞趋化刺激因子（M－CSF）、IL－1β，IL－8，β血栓球蛋白等对血管损伤并无反应。同时损伤可以诱导一些利于白细胞募集的因子的表达，并刺激造血干细胞（HPC）。雷帕霉素可以抑制前黏附基因和前炎症基因的表达，并下调与代谢、增殖、凋亡有关基因的表达。研究提示，即使是在缺乏白细胞的血管壁中，机械刺激也可诱导前炎症基因和前黏附基因的表达。这就是是白细胞和造血干细胞募集的分子机制。通过抑制这些基因的表达，雷帕霉素可以减少血管损伤后白细胞和造血干细胞的募集，可以有效减少支架内再狭窄的发生。

    另外，临床试验也证实了药物涂层支架的抗炎症作用与降低ISR有关。目前已知药物涂层支架在早期和晚期均可以释放抗炎复合物。另有研究表明，支架导致的局部炎症可能与药物涂层的特点有关。Endeavor支架由于使用了PC 技术，与其它药物支架相比，植入后局部炎症反应相对较轻，带来快速、完全、功能完好的内皮修复，获得了较低的晚期“追赶现象”发生率，其远期的再狭窄机率亦相应减少。

    简而言之，炎症通过内膜增生在支架再狭窄过程中起着重要的作用。而在许多临床试验和介入心脏病领域的现实情况下，药物涂层支架可以降低再狭窄的发生。尽管药物支架主要通过抗增殖作用降低再狭窄的发生，但其抗炎作用也可以通过抑制介导的增殖过程起着重要的作用。

    总之，目前已有大量的研究表明炎症在动脉粥样硬化的发生发展过程中起着重要的作用，提示动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。也有许多证据表明炎症通路在冠心病的不同阶段发挥着作用。尽管关于再狭窄的具体机制目前仍未完全明确，之前的许多研究表明炎症在再狭窄的发生中起着重要的作用，药物涂层支架通过其抗炎作用降低再狭窄的发生。除了其抗增殖特性，与金属裸支架相比，药物涂层支架的抗炎特性显著。然而，当一种新的抗增殖方法出现（例如当初的冠脉内放射治疗）后，判定其是否为最佳的介入治疗策略显得尤为重要。药物支架的使用同样存在这个问题，因此，加强其发生机制的研究尤为重要。

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