近期的一篇研究显示，对心脏健康有益的锻炼可能会通过诱导线粒体介导大规模心肌细胞死亡，从而引发致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy， ACM）患者发生心脏性猝死（SCD）。
近期的一篇研究显示，对心脏健康有益的锻炼可能会通过诱导线粒体介导大规模心肌细胞死亡，从而引发致心律失常性心肌病（arrhythmogenic cardiomyopathy， ACM）患者发生心脏性猝死（SCD）。该项研究于2021年2月17日发表在Science Translational Medicine期刊上。
全球每年约有50万人死于SCD，致ACM是最常见的心律失常型心脏病之一，也是青壮年及运动员最常见猝死原因之一。ACM的临床特征包括心室功能障碍和心律失常，其显著的病理特征包括心肌细胞凋亡和坏死以及心肌被纤维和脂肪（纤维-脂肪）组织替代。
近期，美国佛罗里达州立大学医学院生物医学科学助理教授Stephen Chelko及其团队发现，患有ACM的人携带引起心律失常的突变，如果管理和治疗得当，通常是不会致命的，然而，锻炼不仅会放大这类患者的心律失常，而且会导致大量细胞死亡。因此，他们唯一的选择就是不参加本该健康而有意义的活动：锻炼。该项研究对这种疾病背后的病理特征以及有希望的预防途径有了更好的理解。
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生物医学科学助理教授Stephen Chelko（右）和研究生Maicon Landim-Vieira在实验室工作
研究直指引发心源性猝死的线粒体功能障碍的核心过程。线粒体是人体所有细胞的“能量工厂”，它们产生了我们身体正常运作所需的90%的能。此外，它还扮演着保护性抗氧化剂的角色。
当线粒体不能正常起作用时，心脏中的心肌细胞发生死亡。健康的心肌被瘢痕组织和脂肪细胞所取代。最终，心脏的正常电信号也被降低为由下腔发出的不稳定和无序的脉冲，从而导致患者在剧烈运动时无法正常泵血。如果不立即就医，患者在几分钟内就会死亡。
Chelko指出，线粒体最终变得不堪重负，并释放“死亡信号”，一旦发送到细胞核中，这些信号会启动大规模的DNA断裂和细胞死亡。在研究中，Chelko及其团队建立了ACM纯合子DSG2突变小鼠（Dsg2mut/mut）模型，小鼠在游泳过程中过早死亡，并表现出心肌功能障碍和坏死。
Chelko还发现，可以通过抑制两种不同的线粒体蛋白——钙蛋白酶1（CAPN1）和凋亡诱导因子（AIF）——来阻止细胞死亡。其中的一种方法利用了意大利帕多瓦国家研究委员会为Chelko的这项研究开发的一种新型靶向肽：AIF模拟肽（AIF-mimetic peptide）。
因此，这一发现为开发预防心肌细胞死亡、心脏功能障碍和导致ACM患者致命后果的病理进展的新型治疗方案开辟了新的道路。
何为心律失常性心肌病？
致ACM定义为一种致心律失常性遗传性心肌疾病，常合并的心律失常表现包括心房颤动，传导阻滞和(或)室性心律失常。ACM诊断前需排除缺血性、高血压或瓣膜性心脏病。ACM涵盖了系统性、遗传性、感染性和炎症性等一系列疾病，包括但不限于致心律失常性右/左心室心肌病、心脏淀粉样变和心脏结节病、Chagas’病及左心室致密化不全等疾病。其中，致心律失常右心室心肌病(ARVC)是最常见的ACM亚型，其以纤维脂肪组织替代右心室心肌、室性心律失常和SCD为主要表现。
目前的研究表明，ARVC主要是一种常染色体显性遗传疾病。桥粒蛋白基因突变引起桥粒蛋白功能异常，导致心肌细胞间黏附异常、信号传导障碍、细胞凋亡及心肌重塑，是ARVC发病的根本原因。
SCD是ACM最严重的临床表现，其中ARVC患者SCD的发生率约16%，部分以SCD为首发症状，是青壮年及运动员最常见猝死原因之一。既往研究表明，运动可加速ARVC患者以及ARVC致病基因携带者的病程进展；运动，尤其是专业运动易引起ARVC患者恶性室性心律失常，增加青少年和年轻ARVC患者心脏骤停的风险。因此，对于已经发展为ARVC的患者减少体育运动是有益的。
ACM相关共识也推荐，临床医生应告知ARVC基因检测阳性但表型阴性的青少年和成年人，竞技性或频繁的高强度耐力运动加速ARVC进展及增加室性心律失常事件风险，应考虑限制参加体育活动，而ARVC患者不应参加竞技性或频繁的高强度耐力运动。
ACM治疗面临的主要挑战
目前认为，ACM这一类肌肉病变的先天性疾病的治疗比较困难。植入式心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)是预防ACM患者发生SCD最重要的治疗方法。导管射频消融可以减少室速的发作，也可以减少ICD的频繁放电，减轻患者痛苦。目前ACM防治面临的主要挑战是：
01、进展性
ACM的发病特点有点像癌症，最开始仅仅浸润一小块面积，最后有可能发展到整个右心室后壁、外侧壁以及左室后壁，但它并没有肿瘤最特征的特点即异形性，而且只局限在特定组织内。一次心律失常射频消融成功，如果病情再发展，可能还会长出新的病灶。另外近些年有报道，有超过50%的患者左室心肌也有受累，分析可能是由于左室心肌较厚，其功能影响不如心肌相对菲薄的右心室明显，故而临床表现通常为右心受累。
02、多基因的复杂性
目前已经发现的ARVC基因突变点就有十余种，而杜氏肌营养不良则达到了70余种！曾经有对杜氏肌营养不良的基因靶点治疗，但也因为有效的人太少而难以推行。这么多种复杂的基因突变，许多患者还可能同时携带2种甚至更多的基因突变，靶向治疗其实也是很有难度的。而其他治疗，不同类型基因突变的ARVC对其反应推测恐怕也是不一致的。
但所幸ACM是一种遗传性疾病，仅有携带基因突变的患者有可能会受累。如果患者以及亲属有不明原因的黑朦、晕厥、甚至猝死，或者明确诊断为ARVC，就要警惕了，需要监测心脏彩超、holter等，完善心脏增强CT或者延迟增强核磁等检查。
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