中国人民解放军总医院 叶平

　　近日，IMPROVE-IT研究的最终结果在《新英格兰医学杂志》正式发表。IMPROVE-IT研究共纳入了18，144名患有急性冠脉综合征（ACS）的患者，随机接受辛伐他汀（40mg）和依折麦布（10mg）联合治疗或辛伐他汀（40mg）单药治疗。治疗1年后，辛伐他汀和依折麦布联合治疗组平均LDL-C水平为53.2mg/dL；而辛伐他汀单药治疗组为69.9mg/dL。7年后，联合治疗组的心血管死亡、主要冠脉事件或非致命性卒中首要复合终点的发生率较辛伐他汀单药治疗组降低6.4%（32.7% vs 34.7%）。两组不良反应发生率没有显著性差异。

　　在血脂领域 “他汀假说”与“LDL假说”始终争论不休。“LDL假说”认为LDL-C是导致动脉粥样硬化疾病的主要原因。因此，无论使用何种手段，只要降低LDL-C的水平，就能降低心血管事件的发生率。流行病学研究、使用他汀和非他汀类药物进行的临床研究均支持这一假说。纳入14项他汀随机研究，共90，000例患者的的CTT荟萃分析证实，LDL-C每降低1mmol/dL，5年的主要冠脉事件风险降低21%。

　　虽然“LDL假说”证据确凿，但仍有部分学者坚持“他汀假说”，认为他汀降低心血管事件的疗效不能完全用降低LDL-C来解释。他汀类药物具有更多的生物学效应——包括改善内皮功能障碍、增加一氧化氮的生物利用度、抗氧化以及抑制炎症作用，也就是他汀的“生物多效性”。因此“他汀假说”认为，他汀对于动脉粥样硬化的独特疗效不仅仅是通过降低LDL-C水平所获得，不能类推至其他降低LDL-C的药物，这一结论得到了近期一些阴性临床研究的支持。在这些研究中，添加非他汀类药物，虽然进一步降低了LDL-C的水平，但是与单用他汀类药物相比，并没有降低心血管事件的发生。在这种背景下，2013年美国心脏学会和美国心脏协会制定的《降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病风险之胆固醇治疗指南》取消了对非他汀类药物的推荐，转而强调向ASCVD或心血管病危险患者仅推荐使用不同强度的他汀治疗。

　　IMPROVE-IT研究首次证实在他汀类药物的基础上加用非他汀类药物，进一步降低LDL-C同样可以心血管显著获益，具有里程碑式的意义。IMPROVE-IT研究中他汀加用依折麦布降低心血管风险与CTT的他汀荟萃分析结果保持一致，表明无论使用何种作用机制的降胆固醇药物，只要降低LDL-C水平均可使心血管获益，也表明他汀类药物降低ASCVD的风险主要来源于LDL-C水平的降低，进一步证实了“LDL假说”。

　　IMPROVE-IT研究不仅证实了“LDL假说”，即LDL-C水平低一些心血管获益更多。然而随之而来的是对更多降低胆固醇水平带来相应安全性的某些顾虑，如过低LDL-C是否增加肿瘤和脑出血风险等，并且是一直备受关注的问题。IMPROVE-IT研究显示，联合辛伐他汀与依折麦布治疗进一步降低LDL-C水平的同时并不增加不良反应的发生率，联合治疗组任意卒中的发生风险为4.2%，低于辛伐他汀单药治疗组的4.8%（P=0.05），而两组出血性卒中的风险相当。IMPROVE-IT研究也未发现联合治疗增加肿瘤发生的风险，两组肿瘤发生率及因肿瘤导致的死亡率均相当。

　　他汀类药物可能增加肝酶、肌酶异常和新发糖尿病的风险，并且他汀的不良反应通常与使用剂量相关，大剂量他汀的不良反应显著高于常规剂量他汀。IMPROVE-IT研究还证实辛伐他汀与依折麦布合用并未增加肝胆系统、肌病系统的不良反应，具有良好的安全性。因此，IMPROVE-IT研究中联合降脂药物为不能耐受他汀治疗或他汀治疗后LDL-C仍不能达标的患者提供了新的治疗手段。

　　总之，IMPROVE-IT研究结果为我们选择降胆固醇药物以减少患者的心血管事件风险拓宽了思路。刚刚正式发表的2015版《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》推荐经常规剂量他汀治疗后LDL-C水平仍不能达标者，或急性冠状动脉综合征患者或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件，可以使用他汀与依折麦布联合治疗，值得在临床实践中应用。