钙离子拮抗剂（CCB）的研究早在二十世纪七十年代就已经开展，此后，CCB家族总是不断有新的发展、新的定义及新的变化。乐卡地平是意大利Recordati公司研究的新型CCB，已在全球83个国家上市，以临床卓越的疗效和良好耐受性而得到医患的信赖，作为CCB一族的后起之秀，能在短短的时间之内成为高血压治疗的“希望之星”，其独特的膜控动力学“五步乐章”堪称幕后英雄。
导航：第一乐章——高血管选择性
第二乐章——高亲脂特性
第三乐章——平稳起效
第四乐章——降压显著可靠
第五乐章——单次用药，持久24小时
钙离子拮抗剂（CCB）的研究早在二十世纪七十年代就已经开展，此后，CCB家族总是不断有新的发展、新的定义及新的变化。乐卡地平是意大利Recordati公司研究的新型CCB，已在全球83个国家上市，以临床卓越的疗效和良好耐受性而得到医患的信赖，作为CCB一族的后起之秀，能在短短的时间之内成为高血压治疗的“希望之星”，其独特的膜控动力学“五步乐章”（图1 乐卡地平膜控动力学的“五步乐章”）堪称幕后英雄。
第一乐章——高血管选择性
由于钙离子拮抗剂具有可靠的降压效果，良好的安全性，以及对特殊高血压人群的特殊优势，加之近十年来，CCB药物的研发进展，越来越多的病人接受钙离子拮抗剂的治疗。然而钙离子拮抗剂仍然具有一些不足之处，最主要的问题是血管结合的选择性不够，因而出现了在降低血压的同时，产生负性肌力作用。 和其他的二氢吡啶类钙离子拮抗剂相比，乐卡地平是一个高血管选择性的药物。首先，体外试验表明乐卡地平对血管组织平滑肌的选择性明显高于其他类型的平滑肌，并且强于其他二氢吡啶类药物：Guarneri等应用乐卡地平舒张主动脉平滑肌的能力是舒张膀胱和结肠平滑肌能力的177倍和8.5倍，而尼群地平在三者中的作用效果相同。其次，乐卡地平与血管组织平滑肌的亲和力明显高于与心肌细胞的结合能力：Angelico的试验表明要使心肌收缩能力得到抑制，乐卡地平在血管平滑肌的浓度要达到其起效浓度的730倍，而拉西地平只需193倍、氨氯地平仅需95倍、非洛地平6倍浓度即可，而尼群地平更低只要3倍，这个试验从侧面提示乐卡地平对血管平滑肌亲和力明显高于其它CCB药物，而对心肌的亲和力明显降低，这个试验同时也提示我们乐卡地平有着较低的负性肌力作用，安全性较高。 高血管选择性带来的获益是巨大的，首先它降低了药物的费用，增加效价比；其次避免了血药浓度过高带来的降血压以外的如负性肌力，头痛等副作用，增加了患者的依从性和安全性。
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第二乐章——高亲脂特性
如果说高血管选择性是乐卡地平临床应用中前进的舵，那么高亲脂特性则是它航行的帆，高亲脂的特性使得其区别于其他的二氢吡啶类药物，临床上表现为半衰期短，渐进起效而作用时间长。 乐卡地平的分子结构中含有两个基团，一是亲水的质子化基团，一是亲脂性的锚基团，前者使乐卡地平在血浆和组织间的交换变得容易，产生较短的半衰期；后者使乐卡地平能牢固地同组织壁结合，并使乐卡地平存储于细胞膜的脂质层，之后由脂质层逐渐地释放到疏水的钙离子通道部位，产生平稳而长久的降压效应。已经有试验证实乐卡地平对鼠动脉收缩的抑制作用，即使经过反复洗脱，仍然持续存在，还发现这个作用和乐卡地平的高亲脂性相关。 乐卡地平，一个独特之处在于它的胆固醇耐受性。Herbette研究部分CCB药物的胆固醇耐受系数，发现乐卡地平最高，这也就是说在即使是在很高的胆固醇水平，乐卡地平仍然可以进入细胞膜，产生其钙离子阻断效应。在动脉粥样硬化的患者中高胆固醇浓度会降低CCB的浓度，影响其作用效果。乐卡地平的这一优势对于动脉粥样硬化的患者尤为重要，它可以作为其它CCB药物难治性高血压的备选，这一特点为乐卡地平后来居上增添了力量。 总之，乐卡地平独特的亲脂特性，使它安全性更好，耐受性更佳，提升了患者依从性。推进了其在临床中的应用。
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第三乐章——平稳起效
既往CCB药物的治疗，由于其血管选择性较差，降压起伏较大，因而应用受到了限制，那么乐卡地平是否也存在着同样的问题呢？答案是否定的。如前所述，乐卡地平有着较高的亲脂特性，它的药代动力学是膜控的，这是与其他CCB又一不同之处。乐卡地平进入组织和细胞后，首先在组织中储存，而后进入细胞，在脂质双层中储存，并缓慢释放，渗透到邻近的疏水区，与钙通道结合，进而产生阻断钙离子流的作用，发挥血管扩张和降压效应。因而乐卡地平的起效时间较其他CCB稍慢，但是由于其是均匀释放，其作用强度也比较均匀，起效平稳。这个特点克服了既往CCB药物起效过快带来的心血管负反应，增加了乐卡地平的耐受性。为其在高血压治疗中的应用又增添了一个亮点。
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第四乐章——降压显著可靠
乐卡地平降压的可靠性已经得到了广泛的证实。目前已有的体外试验表明乐卡地平可以抑制主动脉的收缩，刺激人的皮下血管。而且在自发性高血压大鼠和狗的体内，已经发现乐卡地平存在抗高血压活性，提示其有降压效果。大量的临床试验也表明，乐卡地平具有良好的降压效果（一般10mg/d可以降血压10~20mmHg），与其他CCB和降压药物相比，乐卡地平的降压效果毫不逊色，甚至更好。 这个良好的降压效果是由于其对钙离子通道的持续阻断作用引起的。与其他 二氢吡啶类药物一样，乐卡地平有二氢吡啶环与受体激动型的L型通道(二氢吡啶类敏感型)结合，从而阻断钙离子内流，扩张血管。但是其他二氢吡啶类药物的中间体是混合的外消旋体（既有S异构体又有R异构体），而乐卡地平不同之处在于，主要是S异构体和钙离子通道紧密结合(与L型通道的亲和力是R异构体效应100~200倍)，起到显著阻断钙离子的作用，因而较其他二氢吡啶类药物相比其降压效果更为显著。 另一方面由于其有着良好的胆固醇耐受系数，可以较好地通过细胞膜，受血液胆固醇的影响较小，再次增强了其降压的有效性。
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第五乐章——单次用药，持久24小时
当前高血压的治疗已经明确地把提高患者依从性当作的一个重要策略提出。提高患者的依从性意味着增强降压效果，降低药物副反应，减少患者服药次数。乐卡地平作为第三代钙离子拮抗剂有着良好的降压效果和较少的药物副反应。不止如此，由于乐卡地平有着高亲脂性，储存于脂质层后释放缓慢，因而作用持久；而且由于其S异构体亲和力高、解离慢，因而作用时间也会延长。这些特点使得其只用一天单次给药，便可达到良好的降压效果。24小时动态血压监测表明，一天10mg或20mg乐卡地平单次给药，血压可以持续性降低。也就是说乐卡地平单次给药，可持久24小时降压，可以明显改善患者的依从性。 总之，乐卡地平有着独特的作用机制和药代动力学特点，作为第三代钙离子拮抗剂与其它的药物相比较，有着良好的有效性、安全性、耐受性和依从性，其必将成为高血压治疗中的一朵奇葩，绽放光彩。 Top
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