流行病学数据显示，我国每年有近百万的新增急性冠状动脉综合征（ACS）患者，ACS严重危及民众的健康和生命，并带来沉重的经济负担。鉴于血小板的激活和聚集在ACS发生、发展中的重要作用，以阿司匹林和氯吡格雷为代表的双联抗血小板治疗已成为ACS标准治疗方案的一部分。近年来，以替格瑞洛为代表的新型口服P2Y₁₂受体拮抗剂应运而生。然而，关于新型口服P2Y₁₂受体拮抗剂的应用安全性尤其是在东亚人群中的应用安全性却值得商榷。

　　由于地域差异以及执行和监督的不同，PLATO研究中替格瑞洛的死亡率获益尚存争议

　　替格瑞洛为新型口服P2Y₁₂受体拮抗剂，为非前体药物，不需要肝脏代谢酶激活，与P2Y₁₂受体可逆性结合，因此起效更快、停药后血小板功能恢复更快。并且替格瑞洛的有效性不受肝脏CYP2C19基因多态性的影响，因而替格瑞洛的抗血小板作用明显强于氯吡格雷。

　　2009年欧洲心脏病学学会(ESC)年会上，一项头对头比较替格瑞洛与氯吡格雷在ACS患者中的应用的PLATO研究结果公布，引起广泛关注。研究结果发现，替格瑞洛组无论是心血管病死率还是总体病死率，均明显低于氯吡格雷组(心血管病死率：4.0％ vs. 5.1，P=0.001；总体病死率：4.5％ vs. 5.9％，P<0.001)。对于这项结果，由于其死亡率数据的地域差异而频遭质疑。PLATO研究中替格瑞洛益处的46％来自波兰和匈牙利两个国家，在这两个国家，研究由PLATO研究赞助商监督。而在美国、俄罗斯和格鲁吉亚地区分别采用第三方独立合同研究机构对研究进行监督时却发现，氯吡格雷临床净获益优于替格瑞洛。但是，由研究执行和监督不同所造成的研究结果的地区差异在FDA完全反应函中并没有得到分析。因而，关于PLATO研究报告的替格瑞洛的死亡率获益，一直存在争议。

　　然而，可以确定的是，与接受氯吡格雷治疗的有脑血管病史的ACS患者相比，接受替格瑞洛治疗者卒中或TIA复发风险升高2倍，颅内出血发症危险增加2倍，致死性颅内出血危险增加10倍。有研究证实，ACS合并大出血患者30天病死率、缺血事件及支架内血栓发生率均明显增高，并且大出血还会持续影响ACS患者长达一年的病死率。此外，出血还会显著降低ACS患者抗血小板治疗依从性。PARIS研究还显示，因不依从或出血等因素中断双联抗血小板治疗(DAPT)可显著增加MACE（主要不良心血管事件）高达50%。

　　此外，PLATO研究中亚洲人仅占总研究人群的5.9%，由于不同种族间的遗传多态性问题，亚洲人较白种人的CYP2C19功能缺乏等位基因出现的频率更高，促凝性更低，炎症标志物（如C反应蛋白）水平更低，并且东亚人群因身高体重等原因而使抗血小板药物暴露率更高，因此可能导致更多的出血事件。美国国家心血管注册研究——CathPCI研究也显示，亚洲ACS患者发生中度出血的风险高于白种人（2.5% vs. 1.7%）。因而，目前急需亚洲人尤其是中国人群中有关替格瑞洛的安全性应用研究。

　　应用替格瑞洛在中国人群中的出血率显著高于PLATO研究中的出血率

　　近期，国内的一些研究也进一步证实了新型P2Y₁₂受体抑制剂在中国患者中的高出血风险问题，《替格瑞洛联合阿司匹林用于经皮冠状动脉介入术后长期抗血小板治疗的安全性观察》研究中，纳入了2014年1月至2014年6月，ACS并成功完成PCI手术并接受阿司匹林联合替格瑞洛治疗的中国患者275例。分别记录患者的疾病类型、年龄、性别、体质量、HBG、血肌酐值、肌酐清除率、高血压病史、糖尿病史、消化道出血史及脑卒中史等，术后记录是否联用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂、是否联用质子泵抑制剂(PPI)等。所有患者均接受阿司匹林100 mg/d以及替格瑞洛90 mg，2次/d，治疗1年。通过电话、门诊或住院等方式，随访出院后1、3、6、9及12个月时的非CABG相关出血事件。

　　结果发现，使用PLATO的出血标准，替格瑞洛抗血小板治疗1年的非CABG相关总出血的发生率为13.5%，非CABG相关大出血发生率为5.5%；颅内出血的发生率为1.5%，致死性颅内出血发生率为0.8%。事实证明，替格瑞洛应用在中国人群中的出血率，均显著高于PLATO研究中的出血率。在PLATO研究中，非CABG的相关总出血发生率为8.7%，大出血发生率为4.5%，颅内出血和致死性颅内出血发生率分别为0.3%和0.1%。这一中国患者的研究中，致死性颅内出血发生率是以欧美人群为主要研究对象的PLATO研究结果的8倍。

　　对此，2015年的世界心脏联盟专家共识指出：鉴于亚洲人群抗血小板治疗窗与西方人群不同，建议对亚洲人群进行随机对照临床试验以确定新型抗血小板药物的获益和风险。

　　PHILO研究证实替格瑞洛在东亚人群中无更佳获益

　　无独有偶，2015年发表的PHILO研究，也证实了替格瑞洛在亚洲人群的出血风险远高于欧美人群。该研究纳入日本、台湾和韩国的拟行PCI的ACS患者801例，结果显示，亚洲患者群中（日本，韩国，台湾），替格瑞洛组与氯吡格雷组在疗效及安全性终点方面均无显著性差异。但是，与氯吡格雷相比，替格瑞洛有增加心肌梗死、卒中、心血管死亡事件的风险趋势，显著增加复合出血事件和小出血事件的风险。此外，替格瑞洛还会增加患者呼吸困难及心动过缓发生率的趋势。总体来看，替格瑞洛在东亚人群中无更佳获益。

　　PHILO研究作为替格瑞洛在日本的注册实验，是PLATO研究在东亚人群中的镜像研究，在临床设计、主要终点定义、随访时间等方面与PLATO试验均相同，但研究结果却与PLATO试验截然相反，并且各种出血事件的发生率均高于以西方人群为主要研究对象的PLATO研究。这提示我们，以欧美人群为主要研究对象的一系列研究及相关推荐，对于东亚人群的抗血小治疗的参考意义有限。

　　抗血小板治疗是把双刃剑，改善缺血的同时出血风险也会增加。对此，缺血和出血风险平衡一直是心血管临床医生关注的焦点，它不仅是整个双联抗血小板治疗过程中的重点，也是心血管医生在实际临床操作中需要熟悉和掌握的难点。在许多情况下，抗血小板治疗具有“一票否决”的特征，即使某种药物治疗效果良好，一旦在长期治疗过程中出现大的出血事件，其整体评价就会被打折扣。所以，在选择抗血小板药物及剂量调整时，需要充分评估患者缺血及出血的风险，尤其需要关注东亚患者本身的高出血风险的人种特异性，选择疗效与安全性平衡的适合的药物。