编者按：凭借可调节心血管疾病主要风险因子——LDL-C水平，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂自问世至今被誉为是继他汀类药物之后降脂领域的重大进步。 BERSON研究是一项随机双盲安慰剂对照试验，纳入他汀治疗后血脂水平依然不达标的糖尿病合并高脂血症患者，旨在评估其使用依洛尤单抗的疗效和安全性，研究结果近期发表于《糖尿病，肥胖与代谢杂志》（Diabetes， Obesity and Metabolism）。

 

　　2018年新型PCSK9抑制剂依洛尤单抗（Evolocumab）在中国获批上市，为中国的血脂管理提供了有利武器。近期发表在《糖尿病，肥胖与代谢杂志》（Diabetes， Obesity and Metabolism）的一项依洛尤单抗对接受他汀治疗的糖尿病合并高脂血症患者的疗效和安全性的随机研究开启了依洛尤单抗在2型糖尿病（T2DM）人群中的降脂和心血管保护新途径，为PCSK9抑制剂的临床应用提供了新的参考[1]。

 

 

　　当前，中国是世界上T2DM发病率最高的国家。与无糖尿病的人群相比，T2DM患者的心血管死亡风险明显增加。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与T2DM患者的心血管事件紧密相关[2，3]。他汀类药物是降低LDL-C和动脉粥样硬化性心血管事件一级和二级预防的一线用药[4-10]。研究显示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管事件发生率下降21%，这一效果独立于糖尿病[11]。然而，对于无法使用他汀或他汀治疗LDL-C仍未达标的患者，则需要使用其他的降脂治疗方案。FOURIER研究发现，PCSK9抑制剂依洛尤单抗可降低伴或不伴糖尿病人群主要心血管事件的发生风险[12]。

 

　　依洛尤单抗对T2DM患者的疗效如何？BERSON评估了依洛尤单抗在接受阿托伐他汀治疗的糖尿病合并高脂血症患者中降低LDL-C和改善其他血脂水平的有效性和安全性。本研究入选了基线血糖控制不佳的患者，其中约50%的受试者来自中国。

 

 

　　BERSON是一项为期12周，全球多中心、随机双盲、安慰剂对照、III期研究。旨在在T2DM合并高脂血症患者中评价每2周（Q2W）或每月（QM）皮下注射依洛尤单抗联合口服阿托伐他汀20 mg qd对LDL-C的疗效。研究入选的患者为：18~80岁，T2DM治疗≥6个月，糖化血红蛋白A1c（HbA1c）≤10%，空腹甘油三酯≤4.5 mmol/L（≤400 mg/dl）。筛选时，接受他汀类药物治疗的患者，LDL-C≥2.6 mmol/L（≥100 mg/dl），未接受他汀者LDL-C≥3.4 mmol/L（≥130 mg/dl）。LDL-C筛查前至少4周的降脂治疗状态保持不变。可见，BERSON研究特异性地针对T2DM患者，验证依洛尤单抗在此类患者中的疗效和安全性。

 

 

　　本研究于2016年4月14日至2017年12月6日进行。筛选2494例患者，共986患者接受随机分组（图1)。两组患者的基线特征达到平衡。患者平均年龄61.3岁，女性占57.3%。约半数（49.9%）为亚洲患者，其中45.9%来自中国。组间基线血脂水平基本一致，平均血清LDL-C浓度为2.4 mmol/L。基线时依洛尤单抗与安慰剂组的平均HbA1c、空腹血清葡萄糖和胰岛素使用比率分别为7.1% vs. 6.9%，7.4 vs. 7.0 mmol/L，32.1% vs. 28.1%。

 

图1. BERSON研究的筛选流程

 

　　结果显示，与安慰剂相比，12周时，依洛尤单抗Q2W给药降低LDL-C 71.8%（95%CI：?77.6～?65.9，P<0.0001），QM给药降低LDL-C64.9%（95%CI：?70.0~59.9，校正P<0.0001）。10周至12周的LDL-C均值，依洛尤单抗Q2W组和QM组较安慰剂组分别降低70.3%和70.0%。依洛尤单抗Q2W组和QM组中，分别有88%和90%的患者LDL-C浓度降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）以下，90%的Q2W组和91%的QM患者10周至12周的LDL-C均值降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）（图2）。

 

图2. Q2W注射组(A)和QM注射组(B)LDL-C水平从基线至12周的的平均百分比变化

 

　　此外，与安慰剂组相比，依洛尤单抗组非HDL-C水平显著改善（Q2W，?61.6%，校正P<0.0001；QM，?54.2%，校正后P<0.0001），10周至12周非HDL-C均值也显著降低（Q2W，?60.9%，校正后P<0.0001；QM，?59.4%，校正后P<0.0001；图3）。并且，依洛尤单抗还显著改善患者ApoB 100、甘油三酯、Lp(A)和HDL-C水平。

 

　　确保安全，依洛尤单抗治疗对T2DM患者安全耐受

 

　　依洛尤单抗组（288例，43.8%）和安慰剂组（138例，42.6%）的不良反应总体发生率相似。依洛尤单抗组最常见的不良反应是糖尿病（新发或糖尿病恶化）、上呼吸道感染、鼻咽炎和高血压。大多数糖尿病患者不良反意的严重程度较轻，依洛尤单抗组32例（4.9%）患者发生严重的不良反应，安慰剂组为11例（3.4%）。无患者因不良事件终止研究或停药。同时，研究期间未检测到与依洛尤单抗结合或中和抗体存在（表1）。

 

表1. BERSON研究期间不良事件发生情况汇总表

 

　　BERSON研究所带来的启示

 

　　BERSON研究是迄今最大规模的针对T2DM患者开展的PCSK9抑制剂疗效和安全性研究。与安慰剂相比，依洛尤单抗140 mg Q2W和420 mg QM治疗12周，可显著降低接受中等强度阿托伐他汀治疗的T2DM患者的LDL-C、非HDL-C和ApoB 100的水平。这一结果与既往的多项研究结果一致，也补充了FOURIER研究以及其他3期研究中糖尿病患者的相关数据。并且，患者在获得LDL-C及其他脂代谢指标改善的同时不良事件并未显著增加。PCSK9抑制剂作为继他汀之后降低LDL-C最有效的药物之一正焕发着巨大的活力。作为首个在中国获批、可用于降低已有动脉粥样硬化性心血管疾病成人患者心血管事件风险的PCSK9抑制剂，依洛尤单抗正不断积累更多的疗效和安全性证据。随着其针对中国人群、针对不同患者群的临床研究和治疗应用的开展，依洛尤单抗的疗效势必得到进一步夯实，必将有利于中国血脂管理的改善。

 

　　参考文献

 

　　1. Lorenzatti AJ et al. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar 9. doi: 10.1111/dom.13700. [Epub ahead of print]

　　2. Emerging Risk Factors Collaboration.JAMA. 2009;302(18):1993-2000.

　　3. Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16(2):434-444.

　　4.  American Diabetes A. 9. Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S86-S104.

　　5. Fox CS  et al. Circulation. 2015;132(8):691-718.

　　6. Colhoun HM  et al. Lancet. 2004;364(9435):685-696.

　　7. Shepherd J et al. Diabetes Care. 2006;29(6):1220-1226.

　　8. American Diabetes A. 8.Diabetes Care. 2018;41(Suppl 1):S73-S85.

　　9. Garber AJ  et al. Endocr Pract. 2018;24(1):91-120.

　　10. Stone NJ  et al. Circulation. 2014;129(25 Suppl 2):S1-45.

　　11. Cholesterol Treatment Trialists C. Lancet. 2008;371(9607):117-125

　　12. Sabatine MS et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017;5(12):941-950.

 

　　专家简介

 

 

　　李继福，山东大学齐鲁医院心内科主任医师，教授，硕士生导师，心内科副主任，山东大学医学院教授、山东医学会心血管病专业委员会委员、山东医学会介入心血管病专业委员会副主任委员。

 

　　主要从事心血管病的介入诊断治疗基础与临床研究，率先在省内开展冠心病、先心病、风心病及肥厚型心肌病介入诊疗技术，先后在国内核心期刊发表论文10余篇，先后取得省厅级科技成果5项。