反方观点：PCI 不应在 FFR 指导下进行

　　北京大学人民医院   刘 健  伍满燕  王伟民

　　FFR 相关的理论缺陷

　　FAME 等研究中 FFR 的概念，是以对能够引起心肌缺血的冠状动脉狭窄病变进行血运重建可以降低心脏不良事件，而对于无心肌缺血的狭窄病变进行血运重建无获益的为前提。然而，这个前提并没有充分考虑到冠状动脉粥样硬化病变的程度、冠状动脉血流量、心肌缺血和心脏不良事件之间的复杂关系。以0.8作为FFR界值，可能会（或不会）与心肌缺血相关，缺血还取决于冠状动脉粥样硬化疾病的特征（例如侧支，弥漫性或局限性）和微循环功能。因此，将异常的 FFR数值同心肌缺血、心血管预后等同，这可能是不恰当的。我们经常忽视的一个很重要的问题，把患者预后差归因于冠状动脉血流量的减少或是心肌缺血，而未考虑冠状动脉疾病程度本身作为一个重要的混杂因素。

　　COURAGE 研究和其他随机研究均未证明，曾接受血运重建但负荷试验中缺血负荷下降的慢性心绞痛患者的 MI 发生率和死亡率有降低。新近还有研究表明，可诱发的缺血对指导高危人群 PCI 没有任何参考价值。通过比较冠状动脉粥样硬化负荷和心肌缺血负荷分别预测冠心病患者的 MI 率及死亡率的有效性，不难发现对冠状动脉疾病负荷预测效果比心肌缺血准确得多。FFR 只关注冠状动脉狭窄病变所导致的机械性狭窄是否导致心肌缺血，不能反映病变的狭窄病变的稳定性，而能导致急性冠状动脉事件的病变往往是狭窄程度并不严重但具有不稳定特点的斑块，心脏不良事件的风险与应激诱发的心肌缺血有关，这主要由潜在的冠状动脉疾病而不是缺血本身所导致的。事实上，我们应该将冠状动脉粥样硬化疾病的新发患者作为研究和治疗的主要对象。对可诱发心肌缺血的检测，证明它最主要的价值是能替代潜在冠状动脉疾病的出现和严重程度。依照目前我们对急性冠心病事件的病理生理的理解，能够很好地支持该观点。简言之，我们研究的重点应该是冠状动脉斑块的稳定性，而非冠状动脉狭窄病变的程度与意义。冠状动脉事件的核心问题是斑块不稳定导致的 ACS，而 FFR 对于ACS的 PCI 无指导意义。

　　循证医学证据的错误判识

　　支持 FFR 应用 PCI 的临床数据来自 DEFER、 FAME和 FAME 2三大核心临床研究，但这三大研究需要我们来重新判读。

　　DEFER 研究结论是对 FFR ≥ 0.75的狭窄病变进行 PCI 未能带来益处；进一步的结论是 FFR ＜ 0.75 的狭窄病变预后不良，PCI 可以获益。但在FAME2 研究该结论又被作者推翻，这将在后面讨论。影响 DEFER 研究结果的关键问题是，事实上研究者把那些自发性和血运重建过程所产生的终点事件结合起来了，因为血运重建与死亡风险和 MI 相关联。最后 DEFER研究证实对 FFR≥0.75 狭窄病变进行PCI术是无益的，但未能证实对 FFR＜0.75 的病变进行 PCI 术可降低事件的发生。因此，使用 FFR 评估进行临床决策的观点还没有建立。

　　FAME 研究中，1005 例冠状动脉多支血管病变患者，随机分组接受造影指导的 PCI 或 FFR 指导的 PCI，在造影指导 PCI 组 1 年后出现包括心肌梗死、死亡、再次血运重建的复合终点患者明显更多；所以，研究者认为FFR 可以常规的用于冠状动脉 PCI 的优化治疗。单看结论，似乎这种情况下支持 FFR 的应用是可行的。然而，细看心肌梗死生存率的 Kaplan-Meier曲线，结果发现除极少数外几乎所有事件都出现在随机分组后的几天内，而整个随访过程中曲线走形是平行的。

　　因此，FAME 研究证实 FFR 指导的 PCI 仅仅导致与围术期事件减少相关的冠状动脉介入数量的减少，而不是降低血运重建术的独立硬终点事件。COURAGE 研究也有类似发现。从 FAME 研究中得到的数据表明，在稳定的多支血管病变冠心病患者中，延迟PCI是安全的。重要的是要注意，在 FAME 研究组中结果巨大的差异，是由于心肌梗死的定义过于宽松，当绝大多数事件发生在住院期间时导致心肌梗死数量的异常增高。

　　为了比较对有缺血证据狭窄病变行PCI术是否比延迟PCI有更好的预后，研究者进行了FAME 2临床研究。FAME 2研究中期分析发现，药物治疗组意外急诊血运重建率明显增加，进而终止了研究。相对于FAME研究，FAME 2对围术期MI的定义为：CK-MB升高10倍以上、CK-MB升高5倍以上且心电图出现新发的Q波，或者有直接证据显示血管阻塞。假设FAME 和 FAME2 定义相同，FFR 指导组心肌梗死发生率可能超过药物治疗组。接受PCI的患者除了服用阿司匹林外还需服用氯吡格雷或者普拉格雷，这导致在6个月时的统计发现 PCI 组中有 97% 接受了双联抗血小板治疗，而药物治疗组中仅有46%。有证据表明，对高危患者甚至没有行血运重建术的患者使用双联抗血小板治疗能减少心肌梗死的发生，同时不恰当的药物治疗也会再行PCI 术。因为这种分析的固有偏见，包含“意外住院治疗导致紧急血运重建”的复合终点受到广泛批评。有血液动力学狭窄的患者需要更长时间的控制心绞痛药物治疗以达到和 PCI一样的效果。即使多支冠状动脉病变患者由 FFR 证明是有血液动力学意义，PCI不能降低心肌梗死的发生和死亡率，尽管研究方法使得药物治疗手段事实上处于不利地位。因此，FAME 2与DEFER和FAME的结论相矛盾。

　　有限的临床价值

　　FAME和FAME 2都没有确凿的证据指出FFR指导的PCI能够降低心肌梗死的发生和死亡率，FFR的优势仅限于能够识别引发心绞痛的冠状动脉狭窄病变。DEFER 研究和FAME 研究证明了对无缺血证据的狭窄病变进行PCI术是无益的，实际上对于这些病变避免PCI是有益的，这可以减少整体的支架置入数，这是FFR应用中的重要成就和朝着正确方向发展的重要一步。可惜，FAME研究被误解成关于识别限于狭窄症状缓解之外的价值，造成了不合理地针对此类病变的诊断和治疗，而忽视了关注风险的关键因素。FAME研究证实了对稳定性冠心病患者行PCI能减轻症状，但不能减少MI的发生和死亡率，故FFR的价值就被极大地高估了。鉴于目前的证据，对于稳定性冠心病患者和血运重建效果不佳的患者，应遵循实践指南给予优化药物治疗。